FARMACI CHE INIBISCONO LA CICLOSSIGENASI PIASTRINICA
Acido acetilsalicilico (ASA). E' il farmaco antiaggregante di riferimento, in quanto la sua efficacia e sicurezza sono state dimostrate solidamente in numerose sperimentazioni cliniche controllate. L'ASA acetila irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica, enzima chiave nella trasformazione dell'acido arachidonico in trombossano A2 , che è un potente agente aggregante e vasocostrittore. Anche se tuttora non è possibile effetti antitrombotici dell'ASA indipendenti dall'inibizione della funzione piastrinica, si può ragionevolmente presumere che l'effetto antitrombotico principale sia dovuto all'inibizione della produzione di trombossano A2.
Dosaggio dell'ASA. A livello delle cellule endoteliali, la cicloossigenasi favorisce la trasformazione dell'acido arachidonico in prostaciclina, che inibisce la funzione piastrinica e provoca vasodilatazione. Perciò, da un punto di vista puramente teorico, l'ASA potrebbe comportarsi sia da farmaco antitrombotico (grazie all'inibizione della produzione di trombossano A2) sia da agente trombogenico (inibizione della produzione di prostaciclina). Questa ipotesi, formulata più di 15 anni fa, ha dato il via a una serie di ricerche farmacologiche tese a individuare la dose (ridotta) che, sfruttando il diverso effetto dell'ASA sull'enzima piastrinico rispetto a quello endoteliale, potesse "risparmiare" la prostaciclina inibendo, invece, il trombossano A2 piastrinico in modo massimale. L'interesse per questo problema non è, d'altra parte, venuto meno negli ultimi tempi, se la formulazione di compresse di ASA a rilascio controllato viene prospettata come un utile mezzo per ottenere una prolungata e massimale inibizione del trombossano, preservando la prostaciclina a livello sistemico. I risultati delle sperimentazioni cliniche controllate finora condotte danno una risposta chiara, anche se parziale, al dilemma della bilancia trombossano/prostaciclina: l'inibizione contemporanea da parte dell'ASA (somministrata a dosi di 100 i più mg/die) del trombossano e della prostaciclina determina una significativa riduzione degli eventi trombotici arteriosi. E' invece ancora impossibile dare una risposta chiara alla domanda se dosi molto basse di ASA siano più efficaci di quelle tradizionali, in virtù del risparmio della prostaciclina. In attesa dei risultati delle sperimentazioni cliniche controllate, disegnate con il preciso scopo di rispondere a questo quesito, è doveroso usare solo le dosi dimostratesi efficaci negli studi già controllati. Dato che la tollerabilità gastrica del farmaco migliora riducendone la dose, è consigliabile somministrare ai pazienti i minimi dosaggi rivelatisi efficaci nell'ambito di sperimentazioni cliniche controllate. Sebbene la minima dose efficace possa non essere la stessa per le varie indicazioni, è ragionevole ritenere adeguati dosaggi giornalieri di ASA quelli compresi tra 80 e 300 mg.
E' importante ricordare che l'ASA, oltre ad essere utile nella profilassi domiciliare di molte patologie cardiovascolari, trova un'indicazione precisa nella terapia dell'infarto miocardico acuto, in quanto esso, se somministrato precocemente al dosaggio di 160 mg, riduce significativamente la mortalità intraospedaliera di questi pazienti. E' pertanto consigliabile che il medico di famiglia, chiamato ad assistere il paziente con sospetto di infarto miocardico acuto, gli somministri un adeguato dosaggio di ASA, prima di inviarlo in ospedale per gli accertamenti e le terapie del caso.
Indobufene . A differenza dell'ASA, inibisce reversibilmente la cicloosigenasi piastrinica e sembra essere meglio tollerato a livello gastrico. La sua efficacia è stata documentata per un numero limitato di indicazioni, a un dosaggio giornaliero di 200 mg o 200 mgx2.
FARMACI CHE AUMENTANO I LIVELLI PIASTRINICI DI AMP CICLICO
Dipiridamolo . Inibisce la fosfodiesterasi piastrinica (enzima che catabolizza l'AMP ciclico) e la captazione di adenosina (sostanza che stimola la produzione di AMP ciclico) da parte dei globuli rossi e di altri tessuti. L'attività antiaggregante del dipiridamolo è maggiore ex vivo che in vitro: tale proprietà è probabilmente riconducibile all'aumento dei livelli plasmatici di adenosina (sostanza che stimola la produzione di AMP ciclico) da parte dei globuli rossi e di altri tessuti. L'attività antiaggregante del dipiridamolo è maggiore ex vivo che in vitro: tale proprietà è probabilmente riconducibile all'aumento dei livelli plasmatici di adenosina in vivo. Benchè sia tuttora largamente impiegato nella pratica clinca, non esistono prove convincenti che esso da solo sia efficace nella prevenzione degli eventi cardiovascolari, né che associato all'ASA ne potenzi l'azione antitrombotica. E' stato dimostrato, tuttavia, che esso potenzia l'efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione dell'embolismo sistemico in pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche. A parte quest'ultima indicazione, pertanto, il suo impiego come farmaco antitrombotico è da ritenersi ingiustificato.
FARMACI CHE INTERFERISCONO CON ALCUNI AGONISTI PIASTRINICI SPECIFICI
Ticlopidina . E' l'unico farmaco di questa famiglia dotato di una buona documentazione clinca. La ticlopidina inibisce selettivamente le risposte piastriniche all'adenosintrifosfato (ADP), probabilmente inibendo la sua interazione con lo specifico recettore piastrinico. La sua azione antiaggregante è probabilmente dovuta a un suo metabolita, dato che essa si manifesta dopo circa 2-3 giorni dalla somministrazione ed è molto più marcata ex vivo che in vitro. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica è irreversibile. Il dosaggio dimostratosi efficace nelle varie indicazioni cliniche è di 250 mg x 2/die. Tra gli effetti collaterali sono abbastanza frequenti i disturbi gastrointestinali; meno frequente (circa 1%), ma più grave, è la neutropenia che può insorgere durante i primi 2-3 mesi di terapia ed è reversibile, nella maggioranza dei casi, dopo la sospensione del farmaco.
ANTICOAGULANTI DIRETTI
Eparina . E' un glicosaminoglicano naturale dotato di attività anticoagulante diretta, in quanto, associandosi all'anticoagulante naturale antitrombina, ne potenzia notevolmente l'attività anticoagulante.Essa è somministrabile sia per via endovenosa (sale sodico), che per via sottocutanea (sale calcico). La sua attività anticoagulante si manifesta in vitro con un prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato ( aPTT). Sebbene una sperimentazione clinica controllata ne abbia dimostrato l'efficacia nella profilassi secondaria dell'infarto miocardico, non esistono al momento chiare indicazioni al suo indirizzo domiciliare nella profilassi/terapia delle trombosi arteriose. Sono state introdotte recentemente sul mercato le eparine a basso peso molecolare, i cui vantaggi rispetto all'eparina non frazionata consistono in una migliore biodisponibilità, in una più lunga emivita plasmatica e in una cinetica più costante e prevedibile. Esse,tuttavia,sono indicate per il momento solamente per la profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso.
ANTICOAGULANTI INDIRETTI
Anticoagulanti orali. Al contrario dell'eparina, che inibisce direttamente l'azione procoagulante dei fattori già presenti in circolo, gli anticoagulanti orali interferiscono nella sintesi di alcuni fattori della coagulazione. Il loro effetto, pertanto, non è immediato e richiede mediamente circa 5 giorni per essere raggiunto. Fanno parte di questo gruppo diverse sostanze derivate dalla cumadina, che interferiscono con l'azione della vitamina K, che regola la sintesi dei fattori II (protrombina), VII, IX e X della coagulazione. La loro attività anticoagulante si manifesta in vitro con un prolungamento del tempo di protrombina (PT) , il cui monitoraggio è indispensabile per un corretto dosaggio di questi farmaci.
Oltre ad essere efficaci nella profilassi del tromboembolismo venoso, essi trovano indicazione nella profilassi secondaria dell'infarto miocardico e nella profilassi dell'embolismo sistemico in pazienti con patologie cardiache (fibrillazione atriale, protesi valvolari, miocardiopatia dilatativa).
Streptochinasi. E' una proteina non enzimatica derivata da un ceppo di streptococchi beta-emolitici, che lega il plasminogeno esponendone i siti di attivazione, facilitandone così la conversione in plasmina. L'attività proteolitica è aspecifica, e interessa quindi non solo la fibrina, ma anche il fibrinogeno.
Attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). E' un enzima proteolitico che interviene nella fibrinolisi fisiologica. E' disponibile, in terapia, un tPA ottenuto con tecnica ricombinante (r-tPA), la cui efficacia è stata dimostrata in molte sperimentazioni cliniche controllate. La sua attività litica è più specifica per la fibrina rispetto a quella della sreptochinasi.
Urochinasi. E' una proteina enzimatica estratta da urine umane, che trasforma direttamente il plasminogeno in plasmina.
La terapia trombolitica è efficace nell'infarto miocardico acuto. Essa, tuttavia, deve essere eseguita solo in ambiente ospedaliero. E' importante sottolineare ancora che il medico di famiglia, nel sospetto di un infarto miocardico acuto, deve somministrare al paziente 160 mg di ASA, la cui efficacia nel ridurre la mortalità intraospedaliera è pari a quella della streptochinasi.
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